PRIONES: 2009

LOS PRIONES

QUE SON LOS PRIONES

Uno de los componentes fundamentales de los seres vivos son las proteínas, moléculas encargadas de realizar importantes funciones en nuestro organismo, entre otras:
Metabólica: posibilitan las distintas reacciones químicas que hacen que nuestro organismo funcione correctamente: digestión de alimentos, transporte de oxígeno en sangre, etc.
Inmunológica: son el componente principal de los anticuerpos, moléculas que median las reacciones de defensa del organismo.
Estructural Se encuentran en la cubierta protectora de todas las células del organismo protegiéndolas y regulando el intercambio de sustancias con el medio. Son también los componentes fundamentales del músculo, uñas, pelo, etc.
Los agentes infecciosos conocidos hasta ahora eran seres vivos que estaban formados como mínimo por proteínas y material genético (caso de los virus) o bien por todos los componentes característicos de un ser vivo (proteínas, azúcares, grasas, sales minerales y material genético). Los ciclos vitales de los distintos organismos pueden variar mucho, pero todos ellos tienen la característica común de necesitar un material genético que posibilite su reproducción y perpetuación.En el año 1982, tras muchos años de estudios de distintas enfermedades, algunas de ellas conocidas desde hace dos siglos, se inventa el concepto de prión. Este nuevo agente infeccioso tiene la particularidad de estar compuesto únicamente por una proteína que es capaz de reproducirse sin necesidad de material genético.
Las proteínas normales se denominan PrPc (Protein Prion Cellular) para diferenciarlas de las variantes patogénicas que también reciben el nombre de PrPcs (de "scrapie": término que describe la encefalopatía de la oveja)
Las PrPc son producidas de la forma siguiente: el RNA que codifica las PrPc sale del núcleo a través de los poros de la membrana nuclear pasado a los ribosomas existentes en el retículo endoplásmico rugoso donde tiene lugar la síntesis de la proteína. Una vez producida, progresa a lo largo del aparato de Golgi. En la parte superior del aparato de Golgi, se forman vesículas que contienen las PrPc que se desprenden viajando hacia la membrana celular. Aquí, las vesículas se fusionan con la membrana y descargan su contenido en el medio extracelular.
Si las PrPc se encuentran con algún prión, estos las obligan a cambiar de forma. Ambos, priones y PrPc son proteínas similares que sólo difieren en su conformación tridimensional. Esta cambio conformacional pueden ser, por tanto, considerado como la "infección". El cambio de forma puede ocurrir en la superficie de la célula o en los cavéolos (invaginaciones de la membrana celular). Los priones formados se polimeran formando fibrillas. Las PrPcs son resistentes a las proteinasas producidas por los lisosomas y, en consecuencia, pueden comenzar a acumularse en las células.
Los priones recién formados también pueden interceptar a las PrPc a su salida del aparato de Golgi, obligándolas a cambiar de forma antes de que alcancen la membrana celular. Por estos mecanismos, unas proteínas normales pueden ser transformadas en unas proteínas patogénicas en varios lugares de la célula.

INFECCIONES POR PRIONES

Aunque existen evidencias de que las enfermedades en las que están implicados los priones (en particular la encefalopatía de la oveja y la encefalopatía espongiforme bovina) son enfermedades infecciosas, la susceptibilidad del huésped depende también del gen PrP.

PATOLOGIAS PRIONICAS EN HUMANOS

Las enfermedades producidas por priones en el hombre son poco conocidas. El Kuru, una enfermedad neurodegenerativa sólo ha sido observado entre las tribus de Papúas de las montañas deNueva Guinea. En 1957, Vincent Zigas del Ministerio de Salud Publica de Australia y el Dr. Carleton Gajdusek del U.S. National Institutes of Health describieron esta rara enfermedad caracterizada por una falta de coordinación y, en sus últimos estadios, por demenxia. Los individuos afectados probablemente se contagiaban del Kuru en un ritual de canibalismo, por el que se honraba a los muestros comiéndose el cerebro. La practica fue inmediatamente prohibida y, desde entonces el Kuru ha prácticamente desaparecido

Otras enfermedades priónicas que afectan al hombre se presentan como patologías de tipo esporádicas, hereditarias o desórdenes neurodegenerativos transmisibles. Además pueden ser subdivididas sobre la base de la signología clínica y por las características neuropatologías con que se manifiestan.

PATOLOGIAS PRIONICAS EN ANIMALES

Entre las Sets que afectan a los animales, se encuentran el Scrapie que afecta a ovinos y caprinos, la Encefalopatía Espongiforme Bovina (EEB), la Encefalopatía Transmisible del Visón (ETV), la Enfermedad del Desgaste Crónico (EDC) en ciervos y alces, y la Encefalopatía Espongiforme Felina.

CAMBIOS CONFORMACIONALES

Como se indicado anteriormente, las PrPc y las PrPCs son proteínas idénticas desde un punto de vista químico y sólo cambia su aspecto tridimensional. Recientemente se ha determinado la conformación de una PrPc de ratón que se ha expresado en un E. coli. Se ha visto espectroscópicamente que la PrPc es una hélice mientras que se piensa que la PrPcs de de tener una conformación (esta conformación no ha sido todavía determinada). De esta forma, se pueden conseguir dos conformaciones estables para la misma molécula. En condiciones normales, la forma, inocua, es la adoptada, pero en ciertas condiciones, por ejemplo bajo la influencia de una PrPcs, puede cambiar de conformación. Este tipo de cambio de conformación de una proteína bajo la influencia de otra ha sido observada ya en varias ocasiones. Así, la mutación de la proteína represora de tumores p53 está asociada con el comienzo de un desarrollo tumoral, al cambiar su conformación. Cuando una proteína normal se incuba con una proteína mutada, la segunda induce un cambio conformacional en la primera.
Evidencia de infección por priones
Una serie de evidencias avalan que son las PrPsc las que originan las enfermedades antes señaladas:
La radiación UV que destruye bacterias, virus y material genético, no tiene ningún efecto sobre el material infectivo, lo que indica que no hay intervención de ácidos nucleicos
Se ha observado una resistencia a la inactivación del material infectivo a agentes que usualmente destruyen o desnaturalizan los ácidos nucleícos (Fenol, álcalis, DNA-asa, RNA-asa). Por el contrario, agentes como la tripsina o la proteinasa K que atacan las proteínas, disminuyen la actividad del material infectivo
No se ha conseguido aislar un ácido nucleico específico en preparaciones de priones en cerebros de animales infectados
La purificación de PrPcs produce preparaciones de mayor capacidad infectiva
La purificación de las PrPcs por SDS-PAGE (técnica de electroforesis sobre gel de poliacrilamida) mantiene la capacidad infectiva de las PrPcs
Las PrPcs pueden ser desnaturalizadas y re naturalizadas sin pérdida de actividad
Susceptibilidad del huésped:
Cuando se infectan diferencias cepas de ratón con una misma preparación de PrPcs, el tiempo de incubación de la enfermedad depende del gen Sinc del ratón. Este gen, es muy parecido o incluso coincidente con el gen PrP, lo que sugiere que puede haber distintos tipos de PrPc, algunas de las cuales pueden ser transformadas a PrPcs más fácilmente que otras.
Cuando los priones son transmitidos de una especia a otra, la enfermedad se desarrolla tan sólo después de un tiempo de latencia muy largo o no se desarrolla. Cuando se hacen pases seriados, el tiempo de latencia disminuye en la nueva especie y luego se estabiliza. Esta barrera entre especies se puede soslayar introduciendo en el receptor un trasgen PrP del donante (por ejemplo, se puede infectar fácilmente un ratón transgénico portador un gen PrP de hámster a partir de un material infectivo procedente de un hámster, pero este material infectará difícilmente un ratón normal. De igual forma, un material infectante procedente de un ratón, infectará difícilmente un hámster o un ratón transgénico.
Los ratones que carecen del gen PrP se desarrollan normalmente sin problemas aparentes fisiológicos o de comportamiento. Esto sugiere, que la pérdida de funcionalidad del gen PrP no es, muy probablemente, la causa de la enfermedad. Cuando estos animales son inyectados con PrPcs, la enfermedad no se desarrolla. Los animales que expresan el gen PrP de forma reducida son también resistentes a la infección, mientras que aquellos en los que la expresión de este gen está aumentada enferman fácilmente.
Se sabe desde hace mucho tiempo que los genotipos de oveja Ala136Ala, Arg154Arg, Gln171Gln y Val136Val, Arg154Arg, Gln171Gln se identificaban casi siempre en todas las ovejas infectadas. Sin embargo, este mismo genotipo es muy frecuente en Australia, donde sin embargo, no se han producido hasta ahora encefalopatías en ovejas.
Los hechos anteriores permiten pues confirmar que las enfermedades por priones son enfermedades infecciosas pero para las que existe una serie de predisposiciones genéticas

TRANSMISION

Se acepta hoy día que las enfermedades inducidas por priones (en particular la enfermedad de Creutfeldt-Jacob asociada al mal de las vacas locas) pueden ser epidémicas, como muestran los siguientes hallazgos
Experimentalmente se ha transmitido la enfermedad de unas especies a otras (oveja, cerdo, y monos macacos)
Se comprobado que animales domésticos como gatos, perros y ungulados exóticos pueden contraer la encefalopatía bovina espongiforme si son alimentados con carne de vaca contaminada
Se ha encontrado en el Reino Unido una variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Los síntomas clínicos iníciales y la neuropatología son diferentes de la enfermedad clásica. Una cincuentena de casos han sido ya descrito en este país desde que en 1986 se detectaron los primeros casos de BSE. La Unidad de Vigilancia en Edimburgo y el comité establecido por el Gobierno británico para vigilar la evolución de la BSE (Spongiform Encephalopathy Advisory Committee) aceptan que la enfermedad puede transmitirse al hombre por la cadena alimenticia.
Los priones ingeridos pueden ser absorbidos en las placas de Peyer del intestino delgado, que constituyen una parte del tejido mucoso asociado al tejido linfoide o MALT (mucosal associated lymphoid tissue). Como es sabido, este tejido distribuido en unos 200 nódulos o placas constituye un mecanismo de defensa frente a microorganismos. Las células linfoides fagocitan los priones y viajan a través del sistema linfático hacia otros órganos o tejidos como las amígdalas, el bazo o los ganglios linfáticos, donde pueden iniciar la replicación del prión. Muchos de estos tejidos están inervados y, eventualmente, el prión puede alcanzar un nervio desplazándose a través de los axones a la médula espinal y de ahí, al cerebro.

TRATAMIENTO

Aunque todavía no sabemos demasiado sobre cómo afectan los priones al cerebro, el hecho de conocer la estructura tridimensional de las partículas infectantes puede llevar al desarrollo de fármacos. Si la PrPc tiene una estructura de hélice  con cuatro regiones u hojas como parece desprenderse de los estudios de modernizacion molecular un fármaco que se uniese a las 4 hojas lo podría estabilizar. Otra posibilidad terapéutica se desprende de los hallazgos antes descritos de que los animales que carecen del gen PrP se desarrollan y tienen una fisiología normal. Una terapia génica destinada a eliminar estos genes del cerebro de los enfermos o el desarrollo de fármacos que bloqueasen la expresión de los mismos, podrían acabar con la enfermedad, ya que se sabe que
para que los priones puedan desarrollarse es necesario que exista una reserva de PrPc. La amfotericina, un antibiótico que que frena la exocitosis retarda el desarrollo de las enfermedades por priones en el ratón. Desgraciadamente, parece tener poca efectividad en el hombre.
Otra posibilidad terapéutica podría consistir en fármacos que inhibiesen la interacción PrPc-PrPcs y cualquier producto que de alguna manera interfiera con los procesos de endocitosis, exocitosis, tráfico intracelular y degradación proteica, en particular de la PrPc.
Desgraciamente, todo lo anteriormente expuesto es especulativo y al día de hoy (enero del 2001) no existe ninguna terapia efectiva de las enfermedades inducidas por priones.

PRIONES

lunes, 6 de abril de 2009

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lunes, 9 de marzo de 2009

viernes, 6 de marzo de 2009

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